OUDE Hypoforum

Syllabus
PAOKC-cursus Klinische Chemie en LaboratoriumGeneeskunde
Dinsdag 14 oktober 2008
Congrescentrum De Eenhoorn, Amersfoort

Diagnostische uitdagingen in de endocrinologie

Vanaf pagina 37 met figuur:
DE REGULATIE VAN SCHILDKLIERHORMOONSYNTHESE

De synthese van schildklierhormoon vindt plaats in de follikelcellen (thyrocyt) in de schildklier.
Jodium is het rate-limiting substraat voor schildklierhormoonsynthese.
Jodium wordt actief de thyrocyt in getransporteerd door de Na-I symporter in de basolaterale membraan, waarna aan de apicale zijde efflux plaatsvindt naar het folliculaire lumen.
In het folliculaire lumen wordt schildklierhormoon gesynthetiseerd onder invloed van thyroidperoxidase (TPO), waarbij  thyreoglobuline als matrix dient.

TPO zorgt voor de oxidatie van jodium en katalyseert de jodering van tyrosineresiduen in het thyreoglobunine.
Door fusie van twee thyrosineresiduen ontstaat schildklierhormoon, dat als colloïd opgeslagen wordt.

Bij behoefte aan schildklierhormoon wordt dit geïnternalieerd in de thyrocyt, losgekoppeld van Tg en als T4 (80%) en T3 (20%) afgegeven aan het bloed.

T4 is biologisch nagenoeg inactief, maar wordt in de lever omgezet naar actief T3 onder invloed van deiodinase (type 1).
De effecten van schildklierhormoon komen tot stand door binding van T3 aan de (nucleaire) schildklierhormoonreceptor (TR).
TR’s regelen vervolgens, via een complex proces waarbij co-stimulatoren en respressoren betrokken zijn, de transcriptie van TR responsive genen.

Het proces van schildklierhormoonsynthese wordt gestimuleerd door TSH.
TSH wordt geproduceerd in de thyreotrofe cellen van de hypofyse en afgegeven aan de bloedbaan, waarna het bindt aan de TSH receptor in de thyrocyt.
TSH secretie wordt op zijn beurt gestimuleerd door TRH dat geproduceerd wordt in de paraventriculaire nucleus in de hypothalamus en via de median eminence getransporteerd wordt naar de thyreotrofe cellen in de hypofyse.
De secretie van TSH wordt gereguleerd door negatieve feedback van T3 op TRH en TSH synthese/secretie (figuur 1).

Figuur 1.
Schematische weergave van de regulatie van schildklierhormoonconcentraties.
Groen geeft een stimulerend effect weer en rood een inhiberend.


Aandoeningen van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras kunnen aanleiding geven tot een tekort (hypothyreoïdie) of teveel aan schildklierhormoon (hyperthyreoïdie).

Indien de oorzaak van de aandoening in de schildklier ligt spreekt men van primaire hypo- of hyperthyreoïdie.
Als er een hypofysaire of hypothalame oorzaak is spreekt
men van secundaire of tertiaire hypo- of hyperthyreoïdie (centrale hypo- of hyperthyreoïdie).
Primaire schildklierdysfuncties komen veel vaker van dan centrale.
Dit is met name van belang voor de initiële biochemische diagnostiek naar schildklierdysfuncties.

Hypothyreoïdie
Hypothyreoïdie is gedefinieerd als de klinische en biochemische uiting van schildklierhormoondeficiëntie in doelorganen van schildklierhormoon.

Veel voorkomende klachten van hypothyreoïdie zijn vermoeidheid, koudeintolerantie, gewichtstoename, obstipatie en spierpijn.
De meest voorkomende oorzaak van primaire hypothyreoïdie is een chronische autoimmuun thyreoïditis (ziekte van Hashimoto).
Deze komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen en vaak is er sprake van genetische predispositie.

Deze aandoening wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antistoffen tegen TPO bij bijna alle patiënten.
Antistoffen tegen Tg kunnen ook aanwezig, maar de
sensitiviteit van Tg-as is lager dan van TPO-as voor het stellen van de diagnose M. Hashimoto.

Andere oorzaken van primaire hypothyreoïdie zijn een reversibele
autoimmuun hypothyreoïdie (post-partum of silent thyreoïditis), schildklierchirurgie of - bestraling (131I behandeling of externe radiotherapie), infiltratieve of infectieuze schilklierziekten en aangeboren schildklierafwijkingen.

Bij een klinische verdenking op hypothyreoïdie wordt in eerste instantie een TSH bepaald, omdat een primaire hypothyreoïdie altijd gepaard gaat met een verhoogd TSH.
Indien het TSH verhoogd is wordt een fT4 bepaald.

Is het fT4 normaal dan is er sprake van een subklinische hypothyreoïdie.
Dit is een strikt biochemische diagnose.
Is het fT4 verlaagd dan is er sprake van hypothyreoïdie.

Bij verdenking op secundaire of tertiaire hypothyreoïdie dient ook het fT4 bepaald te worden, omdat het TSH meestal normaal of zelfs verlaagd is.

Verdenking op een centrale oorzaak kan ontstaan bij afwijkingen aan hypofyse/hypothalamus, uitval van andere hypofysehormonen of schedelbestraling.

Routinematige bepaling van het fT4 voor de screening op hypothyreoïdie wordt echter afgeraden en dient alleen op indicatie te geschieden, vanwege de relatieve zelfzaamheid van centrale hypothyreoïdie.

De behandeling van (niet passagère vormen van) hypothyreoïdie bestaat uit orale substitutie met levothyroxine.
Hierbij dient gestreefd te worden naar een normalisering van het TSH, waarna kleine dosisaanpassingen mogelijk zijn op geleide van de klachten.

Daarnaast is er ook combinatietherapie mogelijk met levothyroxine en T3, maar op wetenschappelijke gronden biedt dit geen voordelen.

De indicatie voor behandeling van een subklinische hypothyreoïdie wordt onder andere bepaald door de hoogte van het TSH en de aanwezigheid van TPO-as.
Bij centrale hypothyreoïdie is het TSH geen geschikte parameter voor evaluatie van therapie en dient gestreefd te worden
naar een normaal fT4 met wederom dosisaanpassingen op geleide van de klachten en kliniek.

Vanwege de lange halfwaardetijd van T4 (5-7 dagen), wordt een nieuwe steady state pas 5-6 weken na het veranderen van de levothyroxine dosering bereikt.

Frequentere controle is over het algemeen niet zinnig.
Bij een goed gesubstitueerde hypothyreoïdie volstaat jaarlijkse biochemische controle bij afwezigheid van klachten.

Pagina 41/42:
De TSH bepaling

Pagina 42/43/44:
De FT4 bepaling

Pagina 45/46:
(F)T3, rT3 en T4 bepalingen

Pagina 46/47:
Thyreoglobuline (Tg) en anti-Tg

Pagina 47/48:
TBII en anti-TPO antilichamen

Pagina 48/49:
Schildklierhormoondiagnostiek in bijzondere situaties