OUDE Hypoforum

Pijnlijke spelfouten
Bij reumatoïde artritis (RA) gaat er iets mis met het afweersysteem, waardoor pijnlijke ontstekingen in de gewrichten ontstaan.
Wát er verkeerd loopt, is echter onbekend.
Een internationale onderzoeksgroep, waarin ook het AMC vertegenwoordigd is, legde al zijn patiëntenmateriaal bij elkaar en stuitte op enkele belangrijke genetische variaties.
Door naar de bijbehorende genen te kijken, moet er meer duidelijkheid komen over het ontstaan van RA.


SNP’s – uitgesproken als ‘snips’ – noemen onderzoekers ze, de kleine variaties die je bij mensen in het DNA kunt aantreffen.
Daar zijn er een heleboel van, naar schatting zo’n tien miljoen. Als je je een gen voorstelt als een code waarin steeds dezelfde vier letters terugkeren (dat zijn de nucleotiden), dan kan er tussen mensen onderling wel eens een lettertje verschillen.
De code AAGCCTA is bij sommigen dan bijvoorbeeld AAGCTTA.
Voor de wetenschap zijn de Single Nucleotide Polymorphisms interessant omdat ze waardevolle informatie kunnen opleveren over de gevoeligheid voor een bepaalde ziekte.
Ook voorspelt de aanwezigheid van sommige SNP’s of iemand last zal krijgen van de bijwerkingen van een medicijn.

landsgrenzen overschrijden
Reuma-onderzoekers hebben zich tot de SNP’s gewend in de hoop dat ze hen naar genen en eiwitten zullen leiden die betrokken zijn bij het ontstaan van reumatoïde artritis (RA).
‘Daarvoor is grootschalig genetisch onderzoek nodig’, vertelt reumatoloog Niek de Vries.
Zo grootschalig, dat je landsgrenzen moet overschrijden om materiaal van duizenden patiënten te verzamelen.

‘Twee jaar geleden bedachten we dat we, om te beginnen, de hoofden van reuma-onderzoekers in Amsterdam maar eens dezelfde kant op moesten krijgen voor dergelijke studies.
We benaderden Sanquin, het VUmc en het Jan van Breemen Instituut en verenigden ons in het Genetics Network Rheumatology Amsterdam ofwel GENRA.’
Tijdens een gasthoogleraarschap van AMC-professor Paul Peter Tak in Harvard zette GENRA – in gezelschap van het LUMC – een samenwerking op touw met het Amerikaanse Broad Institute, dat is opgericht vanuit Harvard en MIT.
Ook daar zijn ze onder andere op zoek naar genen die een rol spelen bij reumatoïde artritis.

De Vries: ‘Onze bijdrage bleek waardevol.
We vonden op het CD40-gen een SNP-variant die bij RA-patiënten veel vaker voorkomt dan bij gezonde personen.
Dit gen reguleert B- en T-cellen.
Die zijn betrokken bij het afweersysteem: B-cellen komen in actie tegen bepaalde indringers door antistoffen tegen ze aan te maken, en T-cellen ondersteunen de rijping van deze B-cellen.’

Saillant detail:
op het CD40-gen is eerder een verwant SNP aangetroffen dat blijkt samen te hangen met schildklierziekten waarbij de afweer zich tegen de eigen schildklier richt.
RA is ook een aandoening die ontstaat doordat het immuunsysteem eigen lichaamsweefsels – in dit geval de gewrichten – te lijf gaat.

Naast de SNP op het CD40-gen vonden de onderzoekers in vier andere genen SNP-variaties die meer dan gemiddeld opduiken bij reumapatiënten.
Eén van deze genen speelt een belangrijke rol bij de migratie van B- en T-cellen, de andere regelt de snelle deling en vermenigvuldiging van deze cellen, terwijl de overige twee bijdragen aan het vertalen van externe signalen op deze cellen naar activatie van genen in de cel. Al de gevonden genen lijken dus een flinke vinger in de pap te hebben bij de samenwerking tussen B- en T-cellen.
Voor de onderzoekers eens temeer een aanwijzing dat ze relevante SNP’s hebben gevonden.
In september publiceerden zij hierover in het wetenschappelijke toptijdschrift Nature Genetics.

pad
‘Om een ziekte als reuma beter te begrijpen, kijken we het liefst naar genen omdat die vanaf de geboorte bijna niet meer veranderen’, legt De Vries uit.
‘Van andere factoren zul je je altijd afvragen of ze oorzaak of gevolg van de aandoening zijn.
Wij vinden een gen al interessant als het de kans op reumatoïde artritis maar een beetje vergroot.
Want het kan wellicht meer inzicht geven in het pad dat tot de ziekte leidt.
Als wij dat pad blootleggen, begint het zoeken naar geneesmiddelen die verschillende punten van de route blokkeren.
De farmaceutische industrie beschikt al over nieuwe methoden om deze stoffen te produceren.’

Samen met de buitenlandse onderzoekers zal GENRA zijn zoektocht naar nog meer belangrijke SNP’s voortzetten.
Ook hopen de researchers te achterhalen in welke fase van RA dergelijke variaties een rol spelen.
‘Daarnaast proberen we te ontrafelen hoe heterogeen de ziekte is, want de ernst ervan verschilt behoorlijk.
En dan is het uitzoeken welk pad tot welke vorm van RA leidt’, stelt De Vries.
‘Dit laatste helpt ons om te achterhalen welk medicament het best werkt voor een bepaalde patiënt. Therapie op maat dus.’

Irene van Elzakker

http://www.amc.uva.nl/index.cfm?pid=703 ... itemid=101