OUDE Hypoforum

Prospectieve vergelijking van het stroomschema voor laboratoriumonderzoek van anemie uit de NHG-standaard 'Anemie' met een eigen, inhoudelijk en logistiek alternatief stroomschema

W.P. Oosterhuis, H.J.L.M. Ulenkate, M. van der Horst, K. van Dongen, M. Volmer en R.W. Wulkan

Zie ook het artikel op bl. 2302.

samenvatting
Doel.
Het stroomdiagram voor de diagnostiek van anemie uit de standaard ‘Anemie’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) werd vergeleken met een inhoudelijk en logistiek alternatief protocol.

Opzet. Prospectief.

Methode.
Voor de evaluatie van een anemie werden vanuit de eerste lijn 124 patiënten aangemeld bij het laboratorium van het St. Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg (n = 94) en het Scheper Ziekenhuis te Emmen (n = 30).
Twee stroomschema’s werden gebruikt: dat van het NHG en een zelf ontworpen schema, waarin niet het ‘mean corpuscular volume’ (MCV), maar de ferritineconcentratie centraal staat.
Alle laboratoriumbepalingen die in de stroomschema’s voorkwamen, werden bij elke patiënt uitgevoerd. Om praktische redenen werden Hb-elektroforese en beenmergonderzoek uitgezonderd. De huisartsen werden benaderd en patiëntendossiers werden geraadpleegd voor aanvullende klinische gegevens.

Resultaten.
Volgens het NHG-protocol konden 64 patiënten op grond van het laboratoriumonderzoek niet worden ingedeeld (52%).
Meestal ging het om patiënten met een normocytaire anemie die niet voldeden aan de criteria voor ijzergebreksanemie of anemie van de chronische aandoening.
Volgens het alternatieve schema werd bij 36 patiënten geen diagnose gesteld (29%).
Het betrof patiënten bij wie geen afwijkende laboratoriumuitslagen werden gevonden, afgezien van de verlaagde hemoglobinewaarde.
Het grootste deel van de patiënten had een normocytaire anemie, in sommige gevallen geduid als ‘anemie van de chronische aandoening’, maar vaker kon de anemie niet worden ingedeeld. Een groot aantal patiënten had een verhoogde creatininewaarde. Deze bepaling komt niet voor in het protocol van het NHG. Meer dan één oorzaak voor anemie werd gevonden bij 15% van de patiënten. Met het NHG-protocol konden deze meervoudige diagnosen niet worden gesteld. Het NHG-protocol liet zich derhalve moeilijk op laboratoriumniveau implementeren.

Conclusie. Met het NHG-stroomdiagram was een groot percentage van de patiënten niet in te delen. Met het alternatieve stroomdiagram, dat eenvoudiger door het laboratorium is uit te voeren, was het mogelijk meervoudige diagnosen te stellen.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2326-32


De diagnostiek en behandeling van anemie lijken zich in het bijzonder te lenen voor een geprotocolleerde benadering. In 2003 heeft het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) een standaard ontwikkeld. 1 Deze is samengevat in een stroomdiagram met gefaseerd laboratoriumonderzoek. Het is erg praktisch als de huisarts het anemieprotocol bij patiënten met een onbegrepen anemie in één keer en met één bloedafname aan kan vragen. Daarom verdient het aanbeveling als het klinisch-chemisch laboratorium het stroomdiagram ondersteunt door de verschillende stappen automatisch uit te voeren. 1 Experimentele toetsing van het diagnostische protocol ontbreekt nog. Daarom hebben wij het NHG-stroomschema beoordeeld in een prospectief onderzoek en vergeleken met een door ons voorgesteld, alternatief protocol.

methoden

Patiënten. Er werden achtereenvolgens 124 patiënten door huisartsen verwezen voor anemiediagnostiek naar het klinisch-chemisch laboratorium van het St. Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg (n = 94) en het Scheper Ziekenhuis te Emmen (n = 30).

Laboratoriumonderzoek. Beide laboratoria boden reeds een beperkt anemieprotocol aan. In dit onderzoek werd bij elke nieuwe patiënt bij wie dit anemieprotocol was aangevraagd een veel uitgebreider aantal bepalingen uitgevoerd.
Dit omvatte bijna alle tests die in het NHG-schema voorkomen, inclusief de bepaling van creatinine, vrij T4 en thyreoïdstimulerend hormoon (TSH).
Om praktische redenen werden hemoglobine-elektroforese en beenmergonderzoek buiten beschouwing gelaten.
De creatinineklaring werd berekend op basis van de creatinineconcentratie, het geslacht en de leeftijd met de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule. 2
Een klaring < 60 ml/min/1,73 m2 werd met anemie in verband gebracht. 3 De toegepaste referentiewaarden worden weergegeven in tabel 1. De huisartsen werden benaderd en patiëntendossiers werden geraadpleegd voor eventuele aanvullende klinische gegevens.


Stroomschema’s.
Wij evalueerden het stroomdiagram van de NHG-standaard ‘Anemie’
figuur 1 =
http://www.ntvg.nl/jaargangen/2007/jpg/ ... 80001F.jpg  

en vergeleken het met een door onszelf opgesteld alternatief protocol
figuur 2 =
http://www.ntvg.nl/jaargangen/2007/jpg/ ... 90001F.jpg


Logistiek is het voordelig om zo min mogelijk van spijtmateriaal gebruik te maken en alle bepalingen die op hetzelfde apparaat kunnen worden uitgevoerd ook direct uit te voeren. In het door ons voorgestelde stroomdiagram werd deze systematiek doorgevoerd.
Wij deelden de bepalingen in in 3 groepen, op basis van de apparatuur waarop ze worden uitgevoerd:
(a) hematologische bepalingen (van hemoglobine, leukocyten, trombocyten en reticulocyten); (b) chemische routinebepalingen (van lacataatdehydrogenase, creatinine, bilirubine en haptoglobine); (c) immunochemische bepalingen (van TSH, vrij T4, vitamine B12 en foliumzuur).

Het door ons voorgestelde stroomschema bestaat uit 3 fasen (zie figuur 2). In fase 1 wordt hemoglobine bepaald samen met de andere hematologische waarden. In fase 2 wordt bij alle patiënten met anemie de ferritineconcentratie vastgesteld. Indien de ferritine-uitslag niet verlaagd is, zet men in fase 3 direct de overige aanvullende tests in. In ons schema is de anemie van de chronische aandoening een diagnose bij uitsluiting van andere oorzaken. 4 De diagnostische criteria volgen uit de schema’s van figuur 1 en 2.


resultaten

De 124 patiënten die werden onderzocht waren 38 mannen en 86 vrouwen in de leeftijd van 2-98 jaar. De klinische diagnosen worden hier niet vermeld, aangezien de aan het laboratorium geleverde gegevens meestal geen uitsluitsel gaven of direct volgden uit de laboratoriumdiagnose. In totaal waren er 18 patiënten (15%) met een meervoudig afwijkende uitslag volgens het alternatieve stroomschema (tabel 2).

IJzergebrek. Wij stelden met het NHG-schema en het alternatieve schema bij evenveel patiënten ijzergebreksanemie vast, namelijk bij 39 (zie tabel 2). Bij 2 patiënten volgde de diagnose ‘ijzergebrek’ uit de combinatie van een hoge transferrinewaarde en een lage serumijzerconcentratie, ondanks een normale ferritine-uitslag. Bij een grenswaarde voor ferritine van 50 μg/l bij patiënten met een verhoogde bezinking waren er 9 nieuwe patiënten met mogelijk ijzergebreksanemie volgens eerder vastgestelde normen. 5 Van de ijzergebreksanemieën was 51% (20/39) normocytair. Bij 6 patiënten met ijzergebrek werden ook andere laboratoriumafwijkingen gevonden. Met het NHG-stroomschema werden bij deze 6 patiënten de meervoudige diagnosen niet gesteld (zie tabel 2).

Gebrek aan vitamine B12 of foliumzuur. Er hadden 13 patiënten een verlaagde concentratie van vitamine B12 (n = 8) of foliumzuur (n = 5). Van de patiënten met een verlaagde vitamine B12-waarde hadden er 3 tevens een ijzergebreksanemie. Bij 8 van de 13 patiënten (62%) was de activiteit van lactaatdehydrogenase (LD) in het serum verhoogd tot 1-3 maal de bovengrens van het referentiegebied, en bij 1 patiënt waren de erytrocyten macrocytair. Aan de criteria van de NHG-standaard voor vitamine B12– of foliumzuurtekort werd bij geen van de patiënten voldaan. Deze criteria waren ‘mean corpuscular volume’ (MCV) > 100 fl, verlaagd aantal reticulocyten, verhoogde LD-activiteit tot 3 maal de bovengrens van het referentiegebied, en een verlaagde serumconcentratie van vitamine B12 (zie tabel 2).

Hemolyse. Er hadden 3 patiënten een verlaagde haptoglobineconcentratie; bij allen was deze gecombineerd met een verhoogde LD-waarde en een hoog-normaal aantal reticulocyten, bij 2 patiënten met een hoog-normale bilirubine-uitslag. Bij één van de patiënten was de LD-activiteit dusdanig verhoogd dat voldaan werd aan het criterium van de NHG-standaard voor hemolyse.

Anemie van de chronische aandoening. De definitie van deze aandoening verschilt: een normo- of microcytaire anemie zonder andere oorzaak, in combinatie met een verhoogde bezinking volgens het Diagnostisch kompas; 6 of een normo- of microcytaire anemie in combinatie met een normale of hoge ferritinewaarde; of een normo- of microcytaire anemie in combinatie met een normale of lage transferrineconcentratie en een lage serumijzerwaarde volgens de NHG-standaard. In dit onderzoek hanteerden wij een tussenvorm: een anemie zonder andere oorzaak met een verhoogde BSE, een normale of lage transferrinewaarde en een lage serumijzeruitslag. Door de verschillende criteria verschilt het aantal maal dat deze diagnose werd gesteld in tabel 2.

Hypothyreoïdie. In totaal waren er 5 patiënten met een licht verhoogde TSH-concentratie. Gemiddeld ging het om een lichte verhoging: 4,3-7,9 mU/l. TSH werd niet opgenomen in de stroomschema’s.

Beenmergaandoening. Er waren geen patiënten die volgens het NHG-stroomschema ingedeeld konden worden bij een mogelijke beenmergaandoening. Volgens het alternatieve stroomschema waren er 3 patiënten met een afwijkend aantal trombocyten en leukocyten, zonder andere oorzaak voor anemie.

Hemoglobinopathie. Volgens het NHG-schema waren er 5 patiënten met een microcytaire anemie zonder verlaagde ferritinewaarde; daarbij dient een hemoglobinopathie in overweging te worden genomen. Volgens het alternatieve protocol was er 1 patiënt met een onverklaarde microcytaire anemie.

Geen diagnose. Volgens het NHG-protocol konden 64 patiënten op grond van het laboratoriumonderzoek niet worden ingedeeld (52%). Meestal ging het om patiënten met een normocytaire anemie die niet voldeden aan de criteria voor ijzergebreksanemie of anemie van de chronische aandoening.

Volgens het alternatieve schema werd bij 36 patiënten geen diagnose gesteld (29%). Het betrof patiënten bij wie geen afwijkende laboratoriumuitslagen werden gevonden, behalve een verlaagde hemoglobinewaarde. Van hen hadden 15 (42%) een marginaal verlaagde hemoglobineconcentratie, dat wil zeggen een verlaging met ≤ 0,5 mmol/l.


beschouwing

Recent is erop gewezen dat een diagnostisch model vaak ten onrechte niet gevalideerd wordt in de dagelijkse praktijk. 7 Gans en Van den Bosch drongen al eerder aan op toetsing van de bruikbaarheid van het diagnostische model van het NHG voor de evaluatie van anemie. 8 9 Ook daarom wilden wij de praktische toepasbaarheid van dit stroomdiagram vanuit de optiek van het laboratorium onderzoeken. Uitgangspunt hierbij was dat al het bloedonderzoek bij voorkeur in één keer en met één bloedafname protocollair wordt voltooid. De fasering van het onderzoek kan voor patiënt en huisarts onpraktisch zijn, tenzij het klinisch-chemisch laboratorium hierbij effectief ondersteuning verleent. Het ‘landelijk probleemgeoriënteerd aanvraagformulier’ volgt ook de getrapte systematiek die wordt uitgevoerd door het laboratorium. 10 11 Elders is ervaring opgedaan met deze systematiek bij een uitgebreid stroomschema voor anemiediagnostiek. 12 Aan de resultaten verbindt het laboratorium ook een interpretatie, naar ons oordeel een essentieel onderdeel van het protocol. 13

Het was in ons laboratorium lastig om het NHG-stroomdiagram geautomatiseerd uit te voeren. Daarom maakten wij een alternatief schema. Het stroomdiagram van de NHG-standaard is gebaseerd op de klassieke indeling volgens Wintrobe van anemieën in micro-, normo- en macrocytair. 14 De beperkte waarde van dit morfologische kenmerk komt ten dele tot uiting in het stroomschema zelf, aangezien men via zijroutes van hoofdgroep kan wisselen. Ongeveer de helft van de ijzergebreksanemieën in dit onderzoek was normocytair, de meeste anemieën op basis van een vitamine B12– of foliumzuurtekort zijn niet macrocytair. Deze indeling is in het alternatieve schema verlaten.

Het NHG-stroomdiagram voorzag niet in alle gevallen. De helft van de patiënten kon niet worden ingedeeld, tegen 29% van de patiënten die volgens het alternatieve stroomdiagram waren onderzocht. Bovendien konden met het alternatieve schema, anders dan met het NHG-protocol, gecombineerde afwijkingen worden gevonden. Deze enkelvoudige diagnostiek is inherent aan de boomstructuur van het NHG-stroomdiagram.

IJzergebrek. In het voorgestelde stroomschema wordt ijzergebrek, de belangrijkste oorzaak van anemie, direct onderzocht met een ferritinebepaling. Dit komt nagenoeg overeen met de NHG-standaard waarin ferritine in alle gevallen wordt bepaald, behalve bij een verhoogde MCV-waarde. Zowel in de richtlijn van het NHG als in ons voorstel wordt de diagnose ‘ijzergebreksanemie’ niet alleen op basis van een verlaagde ferritine-uitslag gesteld, maar kan deze ook volgen uit de combinatie van een hoge transferrine- en een lage serumijzeruitslag. In dat geval is de ferritinewaarde door een acutefasereactie, ondanks ijzergebrek, niet verlaagd. Indien, in afwijking van de NHG-standaard, een hogere grenswaarde voor ferritine wordt toegepast, dat wil zeggen 50 μg/l in plaats van 15 μg/l bij patiënten met een verhoogde bezinking, nam het aantal patiënten met de diagnose ‘ijzergebrek’ met 9 toe. Een hogere grenswaarde van ferritine wordt in de literatuur goed onderbouwd en werd als ‘mogelijk ijzergebrek’ in het alternatieve schema opgenomen (zie figuur 2). 5

Gebrek aan vitamine B12 of foliumzuur. Van de 13 patiënten bij wie een lage waarde van vitamine B12 of foliumzuur werd gemeten, voldeed geen enkele patiënt aan de NHG-criteria voor deze deficiënties. In een systematisch literatuuronderzoek is eerder aangetoond dat vitamine B12-deficiëntie vaak niet samengaat met een verhoogde MCV. 15 Veel patiënten met deze deficiëntie zullen dus niet worden opgespoord als men het onderzoek beperkt tot patiënten met een macrocytair bloedbeeld. Hoewel 6 patiënten met een lage vitamine B12– of foliumzuuruitslag een verhoogde LD-activiteit hadden, was niet één uitslag voldoende verhoogd voor de NHG-norm. De stelling dat de bepaling van het serum-LD bij de diagnostiek van vitamine B12– of foliumzuurdeficiëntie van weinig waarde is wordt hier bevestigd. 8 In het alternatieve schema werd dit ondervangen.

Recent is er veel aandacht geweest voor de tekortkomingen van de bepaling van vitamine B12. Homocysteïne zou een goede maat zijn voor een functioneel gebrek aan vitamine B12 of foliumzuur 16 en dat kan een aanvulling betekenen bij een dubieuze uitslag.


Nierziekte. Een verminderde nierfunctie (MDRD-waarde < 60 ml/min/1,73 m2) was na ijzergebrek de meest voorkomende oorzaak voor anemie. Men kan zich afvragen of het gerechtvaardigd is dat deze aandoening in het stroomdiagram van het NHG niet voorkomt. In het Diagnostisch kompas is creatinine wel in het stroomschema opgenomen. 6 In de NHG-standaard zelf wordt al gewezen op de relatief hoge prevalentie van anemie bij nierziekte. 1 De prevalentie van anemie neemt toe bij afname van de nierfunctie, beginnend vanaf het normale gebied (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): 90 ml/min). 3 Bij een GFR van 45-60 ml/min is de prevalentie van anemie bij patiënten met diabetes circa 40% en in de algemene populatie circa 10%. Of alle patiënten in dit onderzoek een anemie hadden op basis van nierfalen, was niet te bewijzen. Het betrof wel patiënten bij wie in de meeste gevallen andere oorzaken van anemie werden uitgesloten.

Hemolyse. Er hadden 3 patiënten een combinatie van uitslagen die wees op hemolyse: verlaagde haptoglobineconcentratie, verhoogde LD-uitslag en een hoog-normaal aantal reticulocyten. Het criterium van de NHG-standaard voor hemolyse, een LD van 3 maal de bovengrens van het referentiegebied en een verhoogd aantal reticulocyten, lijkt te strikt. De bepaling van haptoglobine, een gevoelige maat voor hemolyse, wordt door ons aanbevolen.

De diagnose ‘anemie van de chronische aandoening’ wordt bij uitsluiting gesteld. Deze diagnose werd klinisch weinig vermeld. Door verschillende definities werden verschillende aantallen gevonden.


Hypothyreoïdie.
In dit onderzoek vonden wij slechts enkele patiënten met een licht verhoogde TSH-waarde.
Bij hypothyreoïdie is de relatie met anemie in de literatuur veel minder goed onderbouwd dan bij nierfalen.
Een prevalentie van 20-60% anemie bij hypothyreoïdie werd genoemd. 17
Naast een microcytaire ijzergebreksanemie door menorragie bij hypothyreoïdie is een macrocytaire anemie door hypothyreoïdie in oudere literatuur beschreven. 18-20
Waarschijnlijk betreft dit de meer uitgesproken gevallen van hypothyreoïdie.
De bepaling van TSH lijkt daarmee terecht niet opgenomen in het NHG-stroomschema.

conclusie

Het NHG-stroomdiagram voor anemiediagnostiek liet zich niet eenvoudig implementeren in de laboratoriumpraktijk. Bovendien was een groot aantal patiënten volgens het NHG-schema niet te classificeren. Het toepassen van deze beslisboom leidde tot enkelvoudige diagnostiek, waardoor meervoudige aandoeningen worden gemist. De diagnostische criteria lijken soms te strikt en daardoor weinig sensitief. Anemie bij nierfalen was niet zeldzaam, zodat er in dit protocol tevens een indicatie lijkt te zijn voor de bepaling van creatinine. Met een alternatief stroomdiagram werden deze bezwaren ondervangen.

Dr.A.B.Mulder, arts klinische chemie, en dr.V.Scharnhorst, klinisch chemicus, gaven commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 28 februari 2007
http://www.ntvg.nl/node/313685/print